新型コロナ・パンデミックの生物学的考察

新型コロナ・パンデミックの生物学的考察

河田昌東（かわたまさはる）
遺伝子組換え情報室
2020/05/10

はじめに
　2019年11～12月に中国武漢で発生し、2020年1月以降世界的に広がった新型コロナ・ウイルス（SARS-CoV-2）の感染拡大による政治的・経済的混乱は今後の世界のあり方に大きな影響をもたらすだろう。この度のコロナ・パンデミックは近代における人間と自然の関係のあり方が一因との意見も出始めている。ここでは、この新型コロナ・ウイルスが生物学的に見てどのように発生し、人間の社会に浸透するようになったかを考察し、ウイルスと人間との関わりについて考える。そのためには、これまでに世界で行われた膨大な数のコロナ・ウイルス・ゲノムの構造解析が大きな手段になる。

(１）コロナウイルスの特徴

コロナ・ウイルスは大きく分けて四つのグループ（α、β、γ、δ）に分けられる。人や豚など哺乳動物に感染するのはαとβで、γとδはヒヨドリ等主に鳥類に感染することが知られている。γコロナの一部は哺乳類にも感染する。今問題になっている新型コロナ（SARS-CoV-2）はβコロナに分類される（1）。α型とβ型コロナ・ウイルスはヒトの呼吸器や咽頭や肺、消化管の表面の粘膜細胞に感染する。それは、これらのウイルスが感染する際にウイルス表面の突起（Sスパイク：コロナの名称の由来）が認識・結合する相手細胞の表面にある受容体タンパク質（ACE2:アンジオテンシン変換酵素2）が沢山あるからである。その結果、感染すると肺炎になったり下痢を伴う症状が出る。マスコミでは肺炎の感染対策にマスクや手洗いばかり勧められるが、ヒトの便や尿にもウイルスが存在し、トイレや下水道が感染拡大の原因であることも分かってきた（2,3）。

　ウイルスには動植物だけでなく細菌に感染するものまで極めて多く存在し、その遺伝子（ゲノム）はDNAもRNAもある。新型コロナSARS-CoV-2の属するSARSコロナ・ウイルスの遺伝子は１本鎖RNAで、その大きさは約３0000個の塩基（A,G,C,U）からなる。因みにインフルエンザ・ウイルスRNAの塩基数は約13400個、HIVの遺伝子は同じく一本鎖RNAで9749個の塩基からなる。人の癌ウイルス（SV40）の遺伝子は２本鎖DNAで5200塩基対しかない。SARS-CoV-2の遺伝子はRNAウイルスの中でも最も大きく、表面の突起蛋白質（S）や殻蛋白質（E,M）だけでなく、様々な機能を持つ29種類もの蛋白質を作ることが出来る。その中にはSARS-CoV-2の感染力の強さの基になるものもある。例えばORF6という遺伝子が作る蛋白質はヒト感染細胞がウイルスに対する抗体を作るのを妨害する働きがある（16）。その結果、新型コロナSARS-CoV-2に感染しても免疫が出来にくく再感染し、感染履歴があっても抗体検査では陰性になることがある。従って抗体検査で感染者数を正確に知ることは出来ない。

　またNSP1遺伝子が作る蛋白質（nsp1）は細胞内のタンパク質合成に必要な40sリボソームに結合し、感染細胞のタンパク質合成を妨害してその働きを低下させるが、自らの増殖に必要な蛋白質合成の活性は維持したまま増殖する（4）。

　更に驚くべき機能もある。遺伝子NSP14が作る蛋白質(nsp14) はRNA分解酵素だが、自身のRNAゲノムを増殖する際に間違った塩基が入ると、別の遺伝子NSP10が作る蛋白質（nsp10）と協同でその部分を分解し正しい塩基を挿入する働きがある（8）。このようにSARS-CoV-2は構造タンパク質以外に非構造タンパク質（NSP）を16種類、修飾タンパク質（アクセサリー蛋白質という）を9種類も持っていて、自らの感染・増殖に必要な様々な機能を備えている。その中には構造は分かってもまだ機能の未解明な蛋白質も数種類ある。これに比べればヒトインフルエンザ・ウイルスは構造蛋白質も含めて8種類の遺伝子しか持たない（5）。こうしたSARS-CoV-2ウイルスの特長を見る限り、インフルエンザ等の小型のゲノムを持つウイルスとはその構造と機能において大きな違いがあると考えるべきである。

(２）SARS-CoV-2の由来

　新型コロナ・ウイルス（SARS-CoV-2）が何処から来たのかについて、中国の軍事研究所など根拠のない憶測も含め様々な説が流布されているが、これまでのゲノム解析からは、かつて大流行したSARS(重症急性呼吸器性症候群）とMERS（中東呼吸器症候群）の延長上にあることは明らかである。このどちらもβコロナに属しヒトに対する重篤な感染症をもたらした事で有名である。SARS コロナ・ウイルス（SARS-CoV）は2002年に中国広東省で発生、世界32か国に感染が拡大し2003年７月にWHOによる収束宣言が出るまでに急性呼吸器症候群により世界で8098人が感染、774人が死亡したとされる（6）。その殆どは研究所や病院での院内感染で、日本国内での感染者は出なかった。SARSの汚染源はコウモリの一種、キクガシラコウモリと考えられている。

　その10年後の2012年に新たなコロナ・ウイルスによる急性呼吸器感染症がサウジアラビアやサウジ首長国連邦で発生し中東地域を中心に広がった。この感染症はMERS（Middle East Respiratory Syndrome）と呼ばれた。現在も未だ感染は収まっていない。 WHOによれば2019年11月までの感染者数は世界27か国で2494人、死者は858人である（7）。MARSの死亡率は極端に高い。感染源はヒトコブラクダと考えられている。

　今回、世界を恐怖に陥れている新型コロナ・ウイルス（SARS-CoV-2）は2019年12月に中国湖北省武漢で発生して瞬く間に世界中に広がり、2020年5月6日現在、感染者数は350万人、死者数は25万人を超えたが、まだ収束の気配はない。これまでに発生したSARSやMERSとは比較にならない規模になっている。その原因が何かが大きな問題である。

　人に感染するβ-コロナ・ウイルスの仲間がコウモリに由来する、というのはこれまでの研究でほぼ一致した考えである。SARS-CoVウイルスはほぼ世界中のコウモリから検出される。SARS-CoVウイルスは突然変異により多くの種類が存在する。同じ洞窟の中のコウモリに数十種類SARS-CoVが存在し、同一個体が複数のウイルスを保持する例もある。その結果、これらのウイルス同士が同じ固体内で遺伝子組換えを起こし、更に多様な種類のウイルスが発生・進化する。SARS-CoVは遺伝子同士の組換えを起こすが、同じ一本鎖RNA遺伝子のインフルエンザ・ウイルスの遺伝子は組換えをしない事が分かっている（17）。従って本来、コウモリ体内にいたコロナ・ウイルスが突然変異を起こし、又は違う系統のウイルスどうしで遺伝子組換えを起こし、ヒトに感染するようになった可能性が高い。

　しかし今回のコロナ・パンデミックの原因になったSARS- CoV-2ウイルスの起源についてはまだ不明の点がある。ゲノム解析の結果ではSARS-CoV-2のゲノムの９６％は中国の雲南省のコウモリと一致する。しかし最も重大な点でこのコウモリから直接人間に感染したとは考えられない、という。その原因はこのウイルスがヒトの細胞に感染する際の突起（コロナ）の蛋白質（ｓ）がヒト細胞のウイルス受容体ACE2とは結合できない構造だからだ（9）。ヒトACE2と結合できる突起を持つSARS-CoVウイルスは、鎧のような鱗を持つ哺乳類センザンコウから見つかっている。しかし、そのSARS-CoVウイルスのゲノムと問題のSARS-CoV-2のゲノムとは90％しか一致しないという(9)。このことから問題のSARS-CoV-2ウイルスはコウモリとセンザンコウを介して、互いにウイルス同士が体内で交配して出来たものと考えられる。

　しかし最近、これまでに蓄積された膨大な量のコロナ・ウイルス・ゲノムの解析から、現在問題になっているSARS-CoV-2は既に1984年頃にはコウモリで発生しており、これまで何らかの形で潜伏していた可能性がある。それがセンザンコウなど他の動物にも転移していたのではないか、と指摘する論文が発表された（10）。新型コロナ・ウイルス（SARS-CoV-2）は中国の武漢が発生源だという説が主流だが、最近、ほぼ同じころ（2019年12月はじめ）、フランスで既に発生していた事が分かった（CNN：2020年5月5日）。パリ北郊外のセーヌサンドニ県の病院の昨年12月2日から今年1月16日までインフルエンザの症状で入院していた患者の保存血液を最近分析した結果、アルジェリア生まれのこの男性の血液から新型コロナ・ウイルス（SARS-CoV-2）の陽性反応が出た、という。この男性は長年フランス在住で中国への渡航歴もつながりもなかった。もしこれが事実なら中国武漢での感染発生とほぼ同時期にフランスでも発生していた事になり、感染は既に広がっていた可能性がある。

　いずれにせよ、コロナ・ウイルスは今なお進化の途上にあり、感染者の体内に抗体が出来て勢いが衰えても何時か又新たな形で登場し人類を脅かす可能性は残る。５月９日現在、GeneBankに登録された新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のゲノムの数は世界全体で2434種類だが（12）、大きく分けて3つのグループに分類される（13）。グループＡは中国のコウモリと塩基配列が96.2％同じで、最初に発生したグループと位置付けられた。そこから発生し、突然変異で新たにＢとＣグループが出来た。Ｂグループは中国国内でＡの突然変異で発生したと思われ中国でも多数の患者が発見されているが、そこから日本や韓国、台湾など東アジアで蔓延したグループだが、少数ながらアメリカ、カナダ、メキシコでも検出されている。ＣタイプはＢタイプが更に突然変異を起こして出来たと思われ、イタリアやフランス、スペイン、ドイツ等ヨーロッパで蔓延したグループである。これが更にカリフォルニアやブラジルにも拡散したタイプである。このウイルスは全ゲノム（30000万塩基）のうち、年間平均25.9個が突然変異を起こし、現在もなお進化を継続中である（14）。突然変異は当然ランダムに起こるが、ゲノム解析からは突然変異の頻度の高い場所と殆ど突然変異を起こさない場所があることが分かる。突然変異がウイルスの感染や増殖に不都合であれば当然、死滅して消えてしまうが、突然変異が起こっても生存に不都合でなければそのまま後代に受け継がれる。ヒトへの感染に必要な突起（S）遺伝子は当然そのまま継続する。この新型コロナ・ウイルスのゲノムは他のRNAウイルスや2002年に起こったSARSウイルスに比べ突然変異の速度が遅いと言われている（15）が、その原因は恐らく先に述べたようにゲノムRNA増殖の際、都合の悪い塩基が入った場合にそれを削除して正しい塩基を入れるNSP14遺伝子のような機能を持つからだと推定される。こうしたゲノム解析による突然変異の追跡はコロナ・ウイルスの感染経路の解明や、対策に必要なワクチンの製造にとって重要な意味をもつ。

(３）ウイルスの進化？生物と無生物の間

　通常、ウイルスは細菌や動植物の遺伝子の一部が自己増殖機能を維持したまま脱落して発生した、と考えられている。ウイルスは細胞と違って自らのDNAやRNA等の遺伝子を包む外殻や感染に必要な突起蛋白質などを合成する為に必要な蛋白質合成装置を持たないため、他の細胞に侵入してその機能を利用し増殖する。これが感染である。ウイルスは生命誕生の直後から細菌や動植物の細胞から離脱し、時には病原性を獲得して宿主細胞を殺すようにもなった。細菌に寄生するウイルスはバクテリオファージ（略してファージ）と呼ばれている。最近の研究により、これらウイルスやファージもまた進化の途上にあり、環境変化に応じ適応していることが明らかになった。即ち、ウイルスは絶滅出来ない存在だという事実を我々は認識する必要がある。

　カリフォルニア大学の研究者ら（11）は世界中の大気中や陸上、水中、動植物・ヒトの腸内など30種類の環境中の細菌に寄生している大型ファージのゲノムを集め解析した。その数は351種類に上る。中には遺伝子の大きさがDNAの塩基対の数にして735,000にも上るファージもあった。これらの巨大ファージ（ウイルス）は通常は増殖の為に細胞内で利用する蛋白質合成工場のリボソームや、DNA、RNAの遺伝コード（暗号）をアミノ酸に変換するための道具である転移RNA(t-RNA)の遺伝子を持つものもあった。更にファージが感染した細菌がそれを記憶して退治するために持っているCRISPRシステムを持つファージさえあった。CRISPR-Cas9は細菌がファージの侵略から身を守るために獲得した免疫機構である（注：現在、これを利用してゲノム編集が行われている）。これをファージ自身が持ち、他のファージをやっつける働きをしているらしい。研究者らはこの蛋白質にCasφと名付けた。これは殆どウイルスと細菌の中間で生物と無生物の中間的存在といえよう。これらの巨大ファージの多くはヒトの腸内細菌から見つかっている。日本人の体内からも検出された。これらが病原性を持たないから我々はこれらのファージと共存している事になる。新型コロナ・ウイルスはコウモリの体内では病原性を発揮せず共存しているが、ヒトに感染した途端に重篤な病原性を発揮した。ヒトにも我々は日常的に様々なウイルスやファージと共存しながら時には病原性を持つ相手と闘っている事になる。夏に流行する咽頭炎やプール熱、膀胱炎など風邪の原因になるアデノウイルスは２本鎖DNAのゲノム（塩基対36000個）を持ち現在52種類が知られている。しかしこのウイルスの近縁種アデノ・アソシエテド・ウイルス（AAV）は病原性を持たずヒトに感染しても何も起こらない。AAVは現在100種類以上知られており、我々の殆どは感染済みでこれに対する抗体を持っている（18）。

　このようにウイルスがたまたま病原性を持てば我々にとって脅威となるが、病原性のないウイルスも含めれば我々はいつもウイルスに囲まれて暮らしている。ヒトも他の生物もウイルスと共存して進化してきたのである。それが環境破壊や生活環境の変化に応じて予期しない接点を持ち、あるいは病原性獲得により人間社社会にとって脅威となるだけのことだと認識する必要がある。

最後に
　この度はたまたま新型コロナ・ウイルスの感染が短期間に世界的規模に広がりパンデミックを起こした。しかし、他方で同様な病原性細菌による感染症で多くの死者が出ていることも忘れてはならない。新型コロナ感染が世界一の規模になったアメリカでは、現在、抗生物質耐性菌の感染が広がり大きな問題になっている。アメリカ合衆国疾病管理センター（CDC）の2019年11月の報告では現在、抗生物質耐性菌の感染患者数は年間280万人、年間死亡者は35000人に上っている（19）。日本でも抗生物質耐性菌の感染による年間死亡者数が8000人との調査が2019年12月5日に初めて報告された。報告したのは現在コロナ騒動で活躍中の国立国際医療研究センターである（20）。今後、抗生物質耐性菌は世界規模に広がり、このまま放置すれば2050年には世界全体の耐性菌による死者数は年間1000万人にもなる、との報告もある（21）。原因は病院や畜産、漁業や農業の分野における不必要なまでの大量な使用に加え、グリフォサートなどの農薬使用が抗生物質耐性菌の増加を進めている、という論文も出た（22）。

　こうした現実は、いずれもこれまでの経済優先の社会がもたらしたものであり、新型コロナ同様そのつけを今、我々が払っていると考えるべきである。このまま放置すれば事態は更に深刻化するのは目に見えている。この機会に改めて我々が目指すべき社会の在り方を科学的事実に基づき考え直すべきではないか（了）。

文献
1)	Jie Cui , Fang Li and Zheng-Li Shi: Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature Reviews Microbiology vol17, p181 (March 2019).
2)	Yu-Han Xing et.al :Prolonged viral shedding in feces of pediatric patients with coronavirus disease 2019.　Science Direct. (in press). March 25,2020
3)	Wei Zhang et.al. Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients : implication of multiple shedding routs. : Emerging Microbes & Infections. 2020. Vol9: http://doi.org/10.1080/22221751.2020 1729071.
4)	Tomohisa Tanaka et.al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus nsp1 Facilitates Efficient Propagation in Cells through a Specific Translational Shutoff of Host mRNA : Journal of Virology; p11128. Vol.86 Number20 (October 2012).
5)	Jhon W.McCauley and Brian W.J.MAHY: Structure and function of the influenza virus genome.: Biochemical Journal (1983). Vol.211.p281-294.
6)	厚生労働省ホームページ：SARSの発生状況について。
7)	厚生労働省ホームページ：中東呼吸器症候群について。
8)	Mickael Bouvet et.al: RNA3‘-end mismatch excision by the severe acute respiratory syndrome coronavirus nonstructual protein nsp10/nsp14 exoribonuclease complex. : PNAS vol.109, No24.p9372 (June 12,2012)
9)	Tao Zhang,　Qunfu Wu and Zhigang Zhang: Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak: Current Biology vol.30, p1346 (April6 2020).
10)	Maciej F. Boni et.al: Evolutionary origins of the SARS-CoV-2 sarbecovirus Lineage resemble for the COVID-19 pandemic.: Preprint bioRxiv. doi.https://doi.org/10.1101/2020.03.30.015008
11)	ScienceDaily（February 12,2020）：Huge bacteria-eating viruses close gap between life and non-life. Large bacteriophages carry bacterial genes, including CRISPR and ribosomal proteins.
12)	NCBI Resources: Gene Bank
13)	Peter Forster et.al: Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes: PNAS vol.117, No.17,p9241(April 28, 2020).
14)	国立感染症研究所・病原体ゲノム解析研究センター：「新型コロナウイルスSARS－CoV－2のゲノム分子疫学調査」（2020年4月27日）。
15)	Yong Jia et.al: Analysis of the mutation dynamics of SARS-CoV-2 reveals the spread history and emergence of RBD mutant with lower ACE binding affinity.: bioRxv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.09.034932.
16)	Matthew Friedman et.al: Sever Acute Respiratory Syndrome Coronavirus ORF6 Antagonizes STAT1 Function by Sequestering Nuclear Import Factors on the Rough Endoplasmic Reticulum/Golgi Membrane: Journal of Virology: vol 81.No18. p9812(Sept.2007).
17)	Shuo SU. et.al : Epidemiology, genetic Recombination, and Pathogenesis of Coronaviruses. : Trends in Microbiology, vol.24.No.6.p490 (June 2016).
18)	Matthew D. Weitzman and R.Michael Liden: Adeno-Associated Virus Biology (2011).
19)	Antibiotic　Resistance Threats in The United States(2019):　The U.S. Department of Health and Human Services. Centers for Disease Control and Prevention.
20)	MRSA菌血症とフルオロキノロン耐性大腸菌血症で年間約8000名が死亡：国立国際医療延久センター（2019年12月5日）
21)	Jim O’Neil: Tracking Drug-Resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations; The Review on Antimicrobial resistance (May 2016)
22)	Brigitta Kurenbach et.al: Agrichemicals and antibiotics in combination increase antibiotic resistance evolution: Peer Journal, DOI 10.7717/peer.5801(Oct.12 ,2018).